No futuro, a Terra é tomada por alienígenas. Na primeira onda de ataques, um pulso eletromagnético acaba com toda a eletricidade do planeta. Na segunda, um tsunami mata 40% da população. Na terceira onda, os pássaros começam a transmitir um vírus que mata 97% das pessoas que resistiram aos outros ataques. Já na quarta onda, a adolescente Cassie Sullivan (Chlöe Grace Moretz) precisa se virar sozinha para sobreviver e ainda reencontrar seu irmão.
Libby Day (Charlize Theron) é uma mulher traumatizada pelo assassinato de toda a sua família, quando ela ainda era uma criança. Quando é abordada por uma sociedade secreta, especializada em investigar crimes não resolvidos, Libby é obrigada a relembrar sua tragédia familiar.
