No futuro, a Terra é tomada por alienígenas. Na primeira onda de ataques, um pulso eletromagnético acaba com toda a eletricidade do planeta. Na segunda, um tsunami mata 40% da população. Na terceira onda, os pássaros começam a transmitir um vírus que mata 97% das pessoas que resistiram aos outros ataques. Já na quarta onda, a adolescente Cassie Sullivan (Chlöe Grace Moretz) precisa se virar sozinha para sobreviver e ainda reencontrar seu irmão.
Ex-militar e mercenário, Wade Wilson (Ryan Reynolds) é diagnosticado com câncer em estado terminal, porém encontra uma possibilidade de cura em uma sinistra experiência científica. Recuperado, com poderes e um incomum senso de humor, ele torna-se Deadpool e busca vingança contra o homem que destruiu sua vida.
